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2019-03-16 10:20:00 作者：乙肝新闻 人气：

导读：ETV治疗后肝硬度测量值早期下降可预测肝纤维化逆转情况¹目的 在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者中评估肝硬度测量值（LSM）变化对肝纤维化组织学变化的预测作用。设计&nbsp...

ETV治疗后肝硬度测量值早期下降可预测肝纤维化逆转情况¹


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目的

在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者中评估肝硬度测量值（LSM）变化对肝纤维化组织学变化的预测作用。

设计

前瞻性队列研究，纳入接受恩替卡韦（ETV）治疗的CHB患者，在基线及其后每6个月评估一次患者的病毒学、生化学指标和LSM。在基线和治疗18个月时进行肝活检。肝纤维化逆转的定义包括以下2种标准：①Ishak评分降低≥1期；②Ishak评分降低≥1期或治疗后P-I-R分类为“逆转为主型”。采用线性混合效应模型和受试者工作曲线（ROC）分析评估LSM的动态变化及其对组织学逆转情况的预测价值。

研究流程图

结果

根据Ishak逆转标准，在抗病毒治疗18个月时，212例CHB患者中的86例(40.6%)达到肝纤维化逆转。总体而言，LSM降低与Ishak评分降低相关。发生组织学肝纤维化逆转的患者在开始治疗后最初6个月内LSM的下降速度更快（ΔLSM%Ishak = -2.19%/月，P = 0.0025；ΔLSM%Ishak/PIR = -2.56%/月，P = 0.0004）。基于基线FIB-4、Ishak评分、LSM、血小板、白蛋白和这些指标在治疗6个月期间的变化幅度建立的预测模型可以预测组织学逆转（AUROCIshak = 0.74，95% CI：0.67~0.80；AUROCIshak/PIR = 0.81，95% CI：0.74~0.87）。

CHB患者抗病毒治疗期间LSM的双相变化模式

（治疗最初6个月时的LSM降幅与肝纤维化逆转相关）

讨论

局限性

  1. 缺乏治疗6个月时可与LSM直接对照的组织学结果；

  2. 缺乏长期组织学结果，无法评估LSM应答对长期组织学逆转的预测意义；

  3. 研究中建立的模型较复杂，实用性和便利性有待改良。

结论

在CHB患者中，ETV治疗开始后最初6个月期间的LSM变化可以预测抗病毒治疗18个月时的组织学肝纤维化逆转情况。



2

CHB患者停用ETV或TDF治疗后的病毒学复发率²

背景

ETV和替诺福韦酯（TDF）是两种可用于CHB患者长期单药治疗的一线治疗药物。CHB患者停用ETV或TDF治疗后病毒学复发率较高。

目的

比较无肝硬化的CHB患者停用ETV或TDF后的复发率。

方法

回顾性-前瞻性研究，纳入接受ETV治疗的CHB患者342例（HBeAg阳性108例， HBeAg阴性234例）和接受TDF治疗的CHB患者165例（HBeAg阳性46例，HBeAg阴性119例）。所有患者均在治疗结束后随访至少6个月。所有患者根据2012年亚太肝病学会（APASL）指南标准停药。

患者流向

结果

与停用ETV的患者相比，停用TDF的患者病毒学和临床复发率较高，复发时间较早。在根据倾向评分（PS）匹配后的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中观察到相同的结果。在所有患者和根据PS匹配的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，多变量分析显示接受TDF治疗是病毒学和临床复发的独立危险因素之一。在停药随访2~3年后，ETV和TDF组患者的HBsAg清除率相近。与ETV组相比，TDF组患者有临床复发较严重的趋势。

ETV和TDF停药后病毒学（上图）

和临床（下图）复发率的比较（所有患者）

讨论

局限性

  1. 未随机分组，两组患者基线特征有差异，但在多因素分析中，校正其他危险因素后TDF治疗仍是HBV复发率升高的独立危险因素；

  2. HBeAg阳性患者样本量有限，TDF组患者停药后随访时间较短；

  3. 单中心队列研究。

结论

无论是HBeAg阳性还是阴性患者，与ETV治疗停药的患者相比，TDF停药的患者HBV复发率较高。与ETV相比，TDF停药后复发的发生时间较早，有程度较严重的趋势。因此强烈推荐在TDF停药后6个月以内和ETV停药后6个月后加强监测并增加检测频率，以便及时重启治疗。



3

HBsAg和HBV DNA水平可预测ETV联合PegIFN治疗HBeAg阳性患者的效果³

背景

已有多项研究评估了多种聚乙二醇干扰素（PegIFN）和核苷（酸）类（NAs）联合方案治疗CHB的效果，但优选治疗方案尚不明确。

目的

评估与ETV单药治疗相比，在ETV基础上加用Peg-IFN能否提高应答率，并评估ETV预处理的时间对治疗应答有无影响。

设计

纳入在既往2项随机对照临床试验中接受过治疗的HBeAg阳性患者，评估患者的治疗应答。所有患者接受ETV预处理至少24周，随后进行分组，不同组患者分别接受ETV+PegIFN方案治疗24~48周，或继续ETV单药治疗。治疗应答定义为在PegIFN停药后48周时达到HBeAg清除和HBV DNA<200 IU/mL。

联合治疗研究设计

*应答：意向治疗人群随访结束时HBeAg清除且HBV DNA<200 IU/mL。**仅限获得应答的患者，未获得应答的患者持续治疗至随访结束时。

结果

在入组的234例患者中，118例接受ETV+Peg-IFN治疗（加药组），116例继续ETV单药治疗（单药组）。在加药组中，38%（38/118）的患者达到治疗应答，而在单药组中，达到治疗应答的比例为20%（23/116）（P=0.03）。既往未接受过PegIFN治疗、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者接受联合治疗的应答率最高（加药组 vs 单药组：70% vs 34%；P=0.01）。HBsAg和HBV DNA高于上述阈值的患者应答率较低，且加药和单药组之间无明显差异。ETV预处理时间与基线（随机分组时）HBsAg和HBV DNA水平相关（P均<0.005），但与治疗应答率无关（P=0.82）。

CHB患者的应答情况

讨论

局限性

  1. 未设置PegIFN单药组，但本研究主要目的是评估正在接受NAs治疗的患者加用PegIFN的可行性，初治患者并非主要评估对象；

  2. 未评估使用PegIFNα-2a或2b对治疗效果的影响。

结论

HBeAg阳性CHB患者在ETV基础上加用PegIFN治疗的应答率高于ETV单药组。在既往未接受过PegIFN治疗、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者中，联合治疗的应答率翻倍。因此，可以认为该人群是这一联合方案的优选人群。



4

CHB患者NAs治疗过程中的HBcrAg水平对HCC发生风险的影响⁴

背景

慢性HBV感染是肝细胞癌（HCC）的致病因素之一。既往研究已证实，基线HBV DNA水平是发生HCC的独立预测因素，血清乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）水平可反映肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）的水平。

目的

在接受NAs治疗的CHB患者中评估基线和治疗中血清HBcrAg水平能否预测治疗后的HCC发生率。

方法

回顾性队列研究，纳入1268例接受NAs治疗> 1年的患者。所有患者在基线和治疗1年时检测血清HBcrAg和HBsAg水平。

研究队列流程图

结果

在中位随访8.9年期间，8.9%的患者（n=113）发生HCC（10.3/1000人年）。根据基线HBeAg水平对患者进行分层，分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两个队列。治疗1年时的HBcrAg水平较高与发生HCC相关，相关性有统计学意义（HBeAg阳性队列：P = 0.017；HBeAg阴性队列：P = 4.30×10-5；切点值：4.9 log U/mL和4.4 log U/mL）。多变量Cox回归分析显示，与HBcrAg水平较低患者相比，治疗中HBcrAg水平持续较高的患者HCC发生风险较高（HBeAg阳性队列：HR：6.15，95%置信区间：1.89 ~ 20.0，P = 0.003；HBeAg阴性队列：HR：2.54，95%置信区间：1.40 ~ 4.60；P = 0.002）。排除酗酒患者的亚组分析得出的结果相似。

治疗1年时HBcrAg水平不同患者的累积HCC发生率

讨论

局限性

  1. 单中心回顾性队列研究，且未长期持续监测HBcrAg水平；

  2. 未评估肝组织病毒学情况；

  3. HBcrAg检测受HBeAg状态影响，因此在HBeAg阳性人群中，HBcrAg结果的可靠性降低；

  4. HBcrAg检测的普及性不高。

结论

在接受NA长期治疗获得持续病毒学抑制的患者中，治疗期间HBcrAg水平持续较高的患者发生HCC的可能性更高。对于HBcrAg水平持续较高的HBeAg阴性患者，经过NAs治疗并达到HBV DNA转阴可能不足以抑制HCC的发生风险。（来源：肝e声）




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