「肝霖特写 | 089」儿童乙肝患者为何及如何进行抗病毒治疗?

2020-11-10 17:28:45 作者:乙肝新闻 人气:

导读:编者按:在中国,儿童乙型肝炎病毒感染仍然是一项重大公共卫生挑战,尽管已在预防母婴传播上取得重大成功,但由于中国人口基数大,实际儿童慢乙肝患者人数仍众多。且多项研究证实儿童慢乙肝患者实际仍存在显著...

编者按:在中国,儿童乙型肝炎病毒感染仍然是一项重大公共卫生挑战,尽管已在预防母婴传播上取得重大成功,但由于中国人口基数大,实际儿童慢乙肝患者人数仍众多。且多项研究证实儿童慢乙肝患者实际仍存在显著肝脏病理学变化,低龄儿童病情也可进展为严重的肝纤维化甚至是肝硬化。因此对低龄儿童慢乙肝进行积极的抗病毒治疗可延缓病情,获得临床治愈后可帮助更多的患者获得持久应答,可将远期不良结局风险最小化。儿童慢乙肝患者如何进行抗病毒治疗也是很多临床医生关注的热点问题,今天肝霖君将探讨儿童慢乙肝患者为何及如何进行抗病毒治疗。

01 儿童慢乙肝患者增量减少但存量仍大

「肝霖特写 | 089」儿童乙肝患者为何及如何进行抗病毒治疗?

虽然许多国家都实施了预防性乙肝疫苗普遍接种计划,但HBV慢性携带者总数仍在增加[1]。根据《2018中国卫生健康统计年鉴》发布的最新乙型肝炎发病情况数据分析,2013年乙肝新发人数大幅减少后,直到2016年都相对稳定,2017年又开始出现增长趋势,突破100万,从最近国家卫生健康委员会疾病预防控制局发布的数据来看,2018年乙肝发病总数高达122万,这表明乙肝防控仍然任重而道远。

2014年,中国疾病预防控制中心(CDC)对全国1-29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,与1992年比较,分别下降了96.7%、91.2%和55.1%[2]。然而实际上虽然我国低龄儿童乙肝流行水平接近国际低流行区水平,但由于我国人口基数大,据估算,我国仍有近200万儿童为HBsAg阳性者,需接受专业的诊疗。

母婴传播是乙型肝炎的主要传播途径,可以造成30-50%的新感染。我国2015年制定了第一版《乙型肝炎病毒母婴传播防治指南》[3],对孕产妇多个环节提出标准化管理,但母婴垂直传播率仍在10%左右[4]。

02 儿童慢乙肝患者仍存在严重肝脏病理学进展

HBV感染后的病情进展受初始HBV感染年龄影响较大,90%的围生期HBV感染患儿进展至慢性乙肝,25%-50%的1-5岁HBV感染患儿进展至慢性乙肝,5岁以后感染者进展至慢性乙肝的风险大大减低,为5%-10%[5]。

虽然儿童时期慢性HBV感染疾病进展为良性过程,但仍有3%-5%的患儿在成年前进展至肝硬化,0.01%-0.03%的患儿进展至肝癌,考虑到整个生命周期,肝癌发病率可上升至9%-24%,肝硬化发病率可上升至2%-3%/年[6]。

解放军总医院第五医学中心的一项研究结果发现,2115例慢乙肝患儿中14.6%的患者有严重的肝纤维化或肝硬化[7]。该中心的另一项研究纳入49例1-7岁的学龄前儿童慢乙肝患者,其中98%的患者为活动期肝炎,中重度肝纤维化患者(或肝硬化)占63.3%[8]。该院近期发表的一项研究纳入280例慢乙肝患儿,其中学龄前儿童(≤6岁)157例、学龄儿童(6-12岁)74例、青少年(12-18岁)49例,均进行肝活检,结果显示中重度肝纤维化占33.5%,中重度肝脏炎症占64.6%[9]。

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广州市第八人民医院的回顾性研究纳入124例有肝活检结果的慢乙肝患儿,其中有显著肝脏炎症的占63.7%,显著纤维化的占65.3%,儿童慢乙肝患者中肝脏组织学异常发生率高[10]。

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03 基于PEGIFNα治疗儿童慢乙肝患者临床治愈率高,且年龄越小越高

在儿童慢乙肝治疗上,我国硕果累累,积累了大量的循证医学证据,推进了更多的慢乙肝特殊人群临床治愈的可能性和可及性。

南方医科大学南方医院的相关研究发现,儿童慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素α(PEGIFNα)治疗,其外周血T细胞和NK细胞的活化增强,HBV特异性T细胞应答增强,细胞表面标志物TRAIL等表达水平升高,表明PEGIFNα促进了免疫应答的激活,可有效抑制HBV的复制,并最终诱导HBsAg清除甚至血清学转换[11]。近年来越来越多的研究发现基于PEGIFNα治疗儿童慢乙肝患者可获得比成人更高的临床治愈率,且年龄越小的儿童患者疗效更佳。

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2019年云南省第二人民医院发表的研究纳入118例接受了PEGIFNα治疗的HBeAg阳性儿童慢乙肝初治患者(年龄范围2-16岁)。随访结束时HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率和HBV抑制率分别为72.1%、53.8%、52.9%和90.4%,HBsAg维持应答率高达95%左右[12]。

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2019年广州市第八人民医院发表的研究纳入41例儿童慢乙肝患者(年龄范围3-17岁),包括21例为PEGIFNα治疗组和20例未治疗组。PEGIFNα治疗组的HBVDNA阴转率、HBeAg清除率及HBsAg清除率显著高于未治疗组(62%vs.10%;66.7%vs.15%和52%vs.5%)[13]。

解放军总医院第五医学中心发表的多项研究证实基于(PEG)IFNα治疗儿童慢乙肝患者HBsAg清除率可达20%-80%,且年龄越小,HBsAg清除率越高,<6岁可达40%-80%[8,14-16]。该院一项回顾性分析发现不同年龄分组中,1-3岁慢乙肝患儿接受基于IFNα治疗的HBsAg清除率显著高于5-7岁患儿(54.8%vs.23.8%,P<0.001)(左图)[15]。该团队另一项研究也证实此结论,纳入的352例接受IFNα治疗的儿童慢乙肝患者在随访144周结束时,1-6岁组HBsAg血清学转换率显著高于7-18岁组(44.5%vs.10.3%,P<0.05)(右图)[16]。

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重庆医科大学附属儿童医院今年发表的一项荟萃分析发现PEGIFNα治疗儿童和青少年慢乙肝患者安全且有效,且PEGIFNα-2b和PEGIFNα-2a的疗效相当。年龄较小儿童(≤6岁)的HBeAg血清学转换率和HBsAg血清学转换率显著高于年龄较大儿童(>6岁)(60%vs.37%,P=0.20;65%vs.42%,P<0.05)[17]。

北京大学第一医院回顾性分析了95例基于IFNα治疗的1-6岁的儿童慢乙肝患者的临床数据,治疗48周、96周的HBeAg转阴率分别为50.5%和70.5%,HBsAg转阴率分别为34.7%和50.5%。多因素分析也同样证实了年龄较小是儿童慢乙肝患者基于IFNα治疗获得HBsAg清除的独立预测因素[18]。

昆明市第三人民医院的早期研究数据也与现有结果相符。PEGIFNα治疗儿童慢乙肝患者72周和随访24周时的HBsAg清除率分别为44%和63.2%,且随访结束时小龄组(2-6岁)的HBsAg清除率高于大龄组(≥7岁)(80%vs.66.7%)[19]。

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对于免疫耐受期人群的治疗仍然存在争议,大多认为不需要进行抗病毒治疗定期随访即可。但也有不少研究发现免疫耐受期人群采用PEGIFNα抗病毒治疗后能获得较好应答,特别是对于儿童患者,肝霖君曾对此进行系统综述(相关链接)。

肝霖君有话说

我国对儿童慢乙肝抗病毒治疗的经验非常丰富,有了大量的循证医学证据,证实基于PEGIFNα治疗儿童慢乙肝患者临床治愈率可达30%-80%,且年龄越小临床治愈率越高。临床治愈后持久应答率可高达95%,儿童患者在年幼时若通过抗病毒治疗获得临床治愈则可改变其慢乙肝自然史的进展,获得更好的远期预后。聚乙二醇干扰素α是目前美国食品药品监督管理局(FDA)以及我国推荐用于治疗儿童慢乙肝的抗病毒药物之一,耐受性及安全性良好。因此通过基于PEGIFNα的治疗方案应当是儿童慢乙肝人群的优先选择,尽早治疗临床治愈机会更高,并可进一步阻止疾病进展。

参考文献:

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