【期刊导读】荟萃分析：慢乙肝儿童接受干扰素α和核苷类药物联合治疗的疗效更佳

编者按：HBV感染是全球主要的公共卫生问题。慢乙肝抗病毒治疗的主要药物是干扰素α（IFNα）和核苷（酸）类似物（NAs），这两类药物的作用机制不同，IFNα具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，NAs可有效地抑制HBV DNA的复制。目前多数专家对儿童HBV感染的抗病毒治疗持保守态度，关于慢乙肝儿童的最佳治疗方案尚无共识。

近期，来自首都医科大学附属北京友谊医院的孔媛媛教授团队和菊梅医生集团张鸿飞教授团队联合在Hepatology International发表系统综述和荟萃分析，结果表明：在慢乙肝儿童的病毒学抑制和血清学应答方面，IFNα和NAs联合治疗比单药治疗疗效更好。

研究方法

检索PubMed、EMBASE、Cochrane数据库、万方、中国知网（CNKI）和主要国际肝病学会议的摘要（AASLD、APASL、EASL），时间从建库到2022年2月8日。

纳入符合以下标准的随机对照试验（RCTs）和队列研究：1）患者为免疫活动期的慢乙肝儿童（年龄≤ 16岁），基线时无肝硬化或肝癌（HCC）；2）报道了IFNα和NAs联合治疗与单药治疗的疗效；3）治疗时间超过6个月；4）研究结果为HBV DNA检测不到率、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率、ALT复常率以及综合应答率（HBeAg/抗-HBe血清学转换、HBV DNA检测不到和ALT复常）。

研究数据特征

本荟萃分析最终纳入17项研究，共1121例慢乙肝儿童。其中9项来自土耳其，6项来自中国，1项来自日本，1项来自印度。6项为随机对照试验，11项为队列研究。

16项研究比较了IFNα和NAs联合治疗与IFNα单药治疗，5项研究比较了IFNα和NAs联合治疗与NAs单药治疗。平均年龄约为8岁，女性约39%。

表1：纳入研究的基线特征

研究结果

01 IFNα和NAs联合治疗比单药治疗疗效更好

慢乙肝儿童接受IFNα和NAs联合治疗比IFNα单药治疗在治疗结束时表现出更高的HBV DNA检测不到率、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率和综合应答率。RR分别为1.53（95%CI：1.14 - 2.05）、1.58（95%CI：1.21 - 2.07）、1.57（95%CI：1.27 - 1.94）、1.23（95%CI：1.06 - 1.41）和1.37（95%CI：1.04 - 1.79）。合并RR显示IFNα和NAs联合治疗与IFNα单药治疗在HBsAg清除率（p = 0.11）和HBsAg血清学转换率（p = 0.36）方面无显著差异。

图2：IFNα和NAs联合治疗与IFNα单药治疗的疗效（a）治疗结束时（b）随访期间

IFNα和NAs联合治疗的慢乙肝儿童在治疗结束时HBeAg清除率（RR = 1.97，95%CI：1.19 - 3.27）和HBeAg血清学转换率（RR = 2.33，95%CI：1.27 - 4.28）显著高于NAs单药治疗的儿童。联合治疗与NAs单药治疗在治疗结束时HBV DNA检测不到率和ALT复常率无显著差异。随访期间，联合治疗比NAs单药治疗维持更高的HBV DNA检测不到率和HBeAg血清学转换率。联合治疗与单药治疗的HBsAg血清学转换率、ALT复常率均无显著差异。所有分析均不存在显著异质性。

图3：IFNα和NAs联合治疗与NAs单药治疗的疗效（a）治疗结束时（b）随访期间

亚组分析结果与主要结果相似，大多数研究显示联合治疗有更好的疗效。在根据研究设计分层的亚组分析中，只有RCTs的HBeAg清除率合并RR显著更高[RCTs：2.03（95%CI：1.56 - 2.65） vs. 队列研究：1.23（95%CI：0.97 - 1.56），p < 0.05]。

图4：IFNα和NAs联合治疗与IFNα单药治疗的疗效（通过研究设计进行分层）（a）治疗结束时（b）随访期间

肝霖君有话说

近年来，我国尽管在乙肝预防上取得了很大的进步，但是儿童慢乙肝患者“存量”仍然较大。已有多项研究证实部分慢乙肝儿童仍存在显著肝脏病理学变化，甚至是肝硬化。因此，儿童慢乙肝患者的积极抗病毒治疗尤为重要（相关链接）。本研究发现接受IFNα和NAs联合治疗的慢乙肝儿童具有更好的疗效，这表明联合治疗相比单药治疗对慢乙肝儿童更有益。

由于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的半衰期较长，血药浓度稳定，注射频率低，是比普通IFNα更好的选择。目前多项研究证实了慢乙肝儿童接受基于PEG IFNα的治疗可获得50%左右的临床治愈率（相关链接一、二），且年龄越小临床治愈率越高（相关链接一、二）。

我国慢乙肝儿童基数较大，尽早接受合理的抗病毒治疗，有助于提高临床治愈率，让更多儿童慢乙肝患者更早的受益，预防疾病进展。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，可帮助更多慢乙肝儿童从中获益（相关链接）。

参考文献：

Li M, Li QH, Qu JH, et al. The effectiveness of combination therapy with interferon and nucleoside analogs in pediatric patients with chronic hepatitis B: a systematic review and meta‑analysis [J]. Hepatol Int, 2023, 17(1): 52 - 62.

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