【期刊导读】预测慢乙肝患者HBsAg清除及肝脏炎症的最新无创指标：sCD163

编者按：先天免疫和适应性免疫在乙肝病毒（HBV）感染中起着重要作用。抗原递呈细胞（APCs）是先天免疫和适应性免疫的桥梁。肝脏中的外周单核/巨噬细胞和Kupffer细胞是先天免疫系统中重要的APCs，通过激活HBV特异性CD4或CD8 T细胞清除病毒。单核/巨噬细胞表达的表面分子CD163是血红蛋白-触珠蛋白复合体的高亲和力清除剂受体。活化的单核/巨噬细胞释放CD163以可溶性CD163（sCD163）的形式进入循环。由此可见，sCD163是单核/巨噬细胞激活的标志，与CD163的表达呈负相关。

近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院的张欣欣教授和龚启明教授团队在Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表了一项关于sCD163和CD163在慢乙肝炎症和HBsAg清除中的作用研究，结果表明：sCD163可能是有效的慢乙肝血清标志物，可作为HBsAg清除的预测指标；sCD163水平与肝脏炎症和免疫激活相关，且在预测肝脏炎症和纤维化方面比ALT水平更准确，可联合ALT、AST成为更好的预测模型。

研究方法

本研究招募了80例HBV感染且进行了肝活检的患者，共纳入24例健康者（HS）、97例未治疗的慢乙肝患者（CHB）、18例自发性HBsAg清除患者（SL）和31例治疗相关HBsAg清除患者（TL）。比较四组患者中单核细胞上sCD163和CD163的表达。分析慢乙肝患者sCD163水平与临床参数的相关性。

患者特征

未治疗的慢乙肝患者：67%为B型，23%为C型；HBeAg阳性患者占67%。基线平均HBsAg和HBV DNA分别为4.25 ± 0.25 log10 IU/mL和7.87 ± 0.59 log10 copies/mL。ALT、AST、总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）水平为四组最高（p < 0.001），血小板计数（PLT）水平最低（p < 0.001）。

研究结果

01 sCD163可能是有效的慢乙肝血清标志物，可作为HBsAg清除的预测指标

未治疗的慢乙肝患者血浆sCD163水平（1099.02 ± 72.64 ng/mL）显著高于其他三组（p < 0.001）。同时，治疗相关HBsAg清除患者（558.6 ± 58.68 ng/mL）的血浆sCD163水平显著高于自发性HBsAg清除的患者（255 ± 29.21 ng/mL；p = 0.003）。综上所述，sCD163可能是有效的慢乙肝血清标志物，可作为HBsAg清除的预测指标。

图1. 四组受试者中sCD163水平的比较

02 sCD163水平与肝脏炎症和免疫激活相关

未治疗的慢乙肝患者血浆sCD163水平与ALT（r = 0.69，p < 0.001）、AST（r = 0.77，p < 0.001）、DBIL（r = 0.55，p < 0.001）和TBIL（r = 0.25，p = 0.016）呈正相关，与PLT（r = -0.31，p = 0.004）呈负相关（图2. A - E）。提示sCD163可能与肝脏炎症有关。

在HBeAg阳性慢乙肝患者中，HBsAg和HBV DNA水平随免疫应答的激活而降低。实验发现sCD163水平与HBeAg（r = -0.38，p = 0.0019）、HBsAg（r = -0.45，p < 0.001）和HBV DNA（r = -0.08，p = 0.52）呈负相关（图2. F - H）。而在HBeAg阴性慢乙肝患者中，随着免疫应答的激活，HBV DNA水平周期性波动或升高。与此一致的是，sCD163水平与HBV DNA显著正相关（r = 0.54，p = 0.0013；图2. J）。综上所述，sCD163 HBV DNA的相关关系反映了sCD163与免疫激活的相关性。

图2. 未治疗的慢乙肝患者血浆sCD163水平与生化和病毒学检测指标的相关性

03 sCD163水平在预测肝脏炎症和纤维化方面比ALT水平更准确

对各组患者的组织学数据进行METAVIR评分分析，评估sCD163水平与HBV相关组织病理学之间的关联性。比较发现中、重度炎症或纤维化患者（A ≥ 2或F ≥ 2）中的sCD163水平高于无炎症或轻度炎症和纤维化的患者（A < 2和F < 2；p < 0.01；图3. A）。此外，sCD163水平与肝活检的中、重度炎症活动（p = 0.02；图3. B）及显著纤维化（p < 0.001；图3. C）密切相关。

部分慢乙肝患者有明显的肝脏炎症（A ≥ 2），但ALT水平正常，表明ALT在预测显著的肝脏炎症方面假阴性率。对比发现，虽然ALT水平正常，但中、重度炎症患者的sCD163水平明显高于无炎症或轻度炎症患者（p = 0.04；图3. D）。然而，在ALT水平异常的情况下，无炎症或轻度炎症和中、重度炎症患者中的sCD163水平无显著差异（图3. E）。

同样，在ALT水平正常的情况下，显著纤维化患者的sCD163水平高于无纤维化或轻度纤维化患者（p = 0.035；图3. F），但ALT异常组间无显著差异。这些结果表明sCD163水平在预测肝脏炎症和纤维化方面比ALT水平更加准确。

图3. 慢性HBV感染肝活检患者血浆sCD163水平与肝脏炎症和纤维化的相关性

04 sCD163有助于更好地预测肝脏炎症和纤维化

当肝脏有严重炎症时，大多数慢乙肝患者的肝功能会有异常改变，包括ALT和AST水平升高，HBsAg和HBV DNA波动。采用ROC曲线分析，评价sCD163、ALT、AST、HBsAg和HBV DNA检测显著肝脏炎症的敏感性（图4. A），AUROCs分别为0.68、0.68、0.68、0.55和0.62。以METAVIR炎症评分为因变量，以sCD163、ALT、AST为解释变量，进行多元logistic回归分析，AUROC为0.70（p = 0.001；图4. B），提示sCD163联合ALT、AST能更好地预测肝脏炎症。进一步评估其他无创模型在预测显著肝脏炎症方面的性能，结果表明，其他无创模型的诊断性能都低于该模型，sCD163是一种较好的肝脏炎症预测因子。

存在显著肝纤维化（F ≥ 2）通常作为开始抗病毒治疗的指标。将sCD163的AUROC与GPR、RPR、APRI和FIB-4进行比较，sCD163的AUROC为0.71，GPR、RPR、APRI和FIB-4分别为0.70、0.59、0.68和0.54（图4. C）。sCD163在预测显著纤维化方面的水平显著高于其他模型。进行多元logistic回归分析，AUROC为0.71（p = 0.001；图4. D）。结果表明，相比于GPR、RPR、APRI和FIB-4，sCD163能更好地预测肝纤维化。

图4. sCD163水平对慢性HBV感染和肝活检患者的预测价值

肝霖君有话说

监测肝脏损伤程度对于评估慢性HBV感染患者的预后和治疗决策至关重要。肝脏炎症通常通过肝活检进行直接评价，然而肝活检由于其侵入性和潜在的风险，在临床实践中存在很大的局限性。因此，开发能够指示肝脏炎症严重程度和动态变化的非侵入性生物标志物将大大促进慢乙肝患者的临床管理。

通过本研究数据可以看出，无论是治疗相关的HBsAg清除，还是自发性HBsAg清除，患者的血浆sCD163水平与健康人群均无显著差异，表明sCD163可能是评价HBV感染预后的血清标志物，并且联合ALT、AST能更好地预测肝脏炎症和肝纤维化进展。前期也有非常多关于生物学标志物探索的研究，如HBsAg预测HBeAg阳性慢乙肝患者的显著肝炎活动比HBV DNA更有价值（相关链接）、抗-HBc联合ALT、HBsAg可预测HBeAg阳性慢乙肝患者的肝脏炎症（相关链接），以及HBcrAg水平可预测HBeAg阴性慢乙肝患者的疾病进展和肝癌发生风险（相关链接）等。相信未来将会有更多方便快捷、可供临床使用的预测指标，便于了解慢乙肝患者的疾病进展，尽早开始抗病毒治疗，从而改善患者预后，降低远期不良结局发生风险。

参考文献：

Xie P, Yao B, Huang D, et al. Soluble CD163 and CD163 Expression on Monocytes Associated with Chronic Hepatitis B Inflammation and HBsAg Loss[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(6): 1059-1067.

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